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丁基胶塞使用中易发生的主要质量问题

来源:www.hzpblp.cn 日期:2015-05-14

丁基胶塞使用中易发生的主要质量问题
2.1药液浑浊药物与胶塞之间的相互作用常使药物的澄清度不稳定。主要原因是丁基胶塞压盖后与药液接触,或高温高压下灭菌(约121% ,40 min)的过程中胶塞内的喷出物与药液成分相作用。皎塞内的喷出物主要成分是原胶中的生胶和低聚物、填料及金属氧化物中的金属离子(如铝、铁、铅、铜、镉、锌等)、橡胶助剂、硫化剂及硫化活性剂、着色剂等,成分相当复杂。对胶塞与药品的相容性问题曾做了大量的试验,试图通过试验筛选出适合该药物的专用胶塞。
2.2微粒超标
不溶性微粒进入人体后很容易形成栓子,造成局部血液循环障碍。据介绍,按现行的标准,国内的输液丁基胶塞能做到95% 合格率的不超过5家企业,在中药输液、甲硝唑、替硝唑、NaHC0 等品种上合格率不到70%。微粒的产生分为源性微粒和外源性微粒。在技术上分析,不溶性微粒的产生有几个方面:① 在生产过程。丁基胶塞本身有静电吸附作用,且吸附力很强,靠一般清洗方法无法去掉瓶塞表面的微粒。在硫化成型与冲切过程中,胶塞生产企业的生产环境达不到国家法定标准,因空气中的微粒超标很易污染成品胶塞。此外,冲切模在切片时有在冠部厚度周边产生锯形齿的情况。在硫化过程热脱模时,硫化模模具所产生的胶丝、胶点及多余的废边也会形成微粒,在高温(80℃以上)处理过程中牢固地粘合在胶塞上。② 硅油或硅乳液在高温灭菌时释放的硅油微粒。⑧ 在瓶塞后处理过程中。胶塞在清洗过程中有来自清洗用水、管道及清洗设备的污染。在干燥时,电加热的不锈钢管因加热管温度过高,冷却后产生可脱落微粒,也会再次污染胶塞。④ 瓶塞之间、瓶塞与清洗设备之间相互磨擦及胶塞在烘干时机器转速过快都会产生微粒,而且摩擦时间和烘干时间过长也会吸附颗粒,在制剂容器低温减压或高压消毒时产生的压力也会使瓶塞内层产生渗出物及不溶性微粒等。⑤ 由包装物造成的微粒超标。2-3穿刺落屑穿刺落屑率也是控制丁基胶塞质量的主要指标之一, 自丁基胶瓶塞开始批量生产以来,药厂和检验部门均反映胶塞针刺落屑率时有严重超标。影响穿刺落屑的因素,主要与穿刺针头、穿刺速率、胶塞厚度、胶塞生产填充剂等密切相关。要减少穿刺落屑,需要胶塞生产企业、药品生产企业、针头生产企业、注射剂使用人员共同努力。
2.4硅油污染
硅化是胶塞生产的后处理工艺,常C—APIT上规瓶塞后处理均需进行硅化,硅化的目的是在胶塞表面涂上一层硅膜,以便胶塞的分装和压塞,同时防止在药品存贮过程中发粘,在运输搬运过程中减少表面摩擦,避免因摩擦造成胶屑微粒。但是硅油会产生以下问题:① 药粉在与胶塞接触后很容易就会被硅油给吸附住,这样一来就会形成胶体或药粉团,胶塞接触面积大,所形成的胶体或药粉团也就多。药品稀释后因硅油本身就不溶于水,所以出现了遇水就产生混浊和药粉难溶现象。② 输液产品在经过120℃(1~3h)的高温灭菌,冷却到常温后,会发现瓶子上有“挂珠”现象,因为胶塞表面的硅油在高温时分子热运动加剧,胶塞表面的硅油脱落后附于瓶壁而造成。⑧在硅化的过程中,硅油的真实用量无法得到准确控制,而且硅油的涂布均匀性也很难保证,从而导致无法有效控制硅化效果,只能通过胶塞的使用来判断。在使用过程中硅化量小的话,会影响到上述问题,硅化量大会导致跳塞、不溶性微粒增加,同时也会影响与药品的相容性(如药液混浊)。在保证分装质量的前提下,丁基胶塞表面的残余硅油含量越小越好,一般控制在5~10微克/平方厘米范围适宜。目前,各类胶塞标准中都未把硅油项目列入其中,但世界第一大药用橡胶制品公司美国西氏公司对其生产的免洗胶塞每批均进行硅油测定,估计今后此项将成为胶塞的控制指标之一。2.5与药品的配伍相容性问题
丁基胶塞配方中各种配合体系的物质及其相关杂质与原料药、辅料、溶剂及其相关杂质在接触中的相互作用,为丁基胶塞与药物的相容性。它主要包括两个方面:丁基胶塞配方中材料成分的迁移溶出程度,即丁基校塞对药物的污染程度,以及丁基胶塞吸附药物的程度。一般来说,不同的药物其化学属性、比表面积和水分含量不同,即使用同样配方的丁基胶塞,药物和丁基胶塞接触后,因不同药物对同一配方丁基胶塞敏感程度不一样,会表现出不同的相容性。目前国内__生产的胶塞是否与所包装药物相容,研究很少,配方品种也很少,不能满足很多药品的包装要求。反观西氏公司,生产丁基胶塞就有2oo0多种配方。胶塞要改进与药物的相容性,主要包括以下几个方面。① 丁基胶塞配方体系中组分应尽可能少,各组分的“溶度参数” 尽可能接近, 胶塞基体内的各组分“浓度梯度”小,这样胶塞基体内的组分就很少能迁移至校塞表面或被药物抽提出来,从而减少对药物的污染。② 必须选择纯度高的填充剂、增塑剂、操作油。丁基胶塞常用填充剂是高岭土、滑石粉、碳酸钙等;增塑剂和操作油常用低分子聚乙烯、石蜡、聚异丁烯、凡士林等。填充剂中Pb“、Ca“、C “、Zn。 重金属含量应小于30ppm,填充剂纯度要高,填充剂的主要化学组分所占比例应大于99.0% 。增塑剂和操作油推荐选择医药级别的。③改进清洗工艺和硅化程度。药厂在使用丁基皎塞前进行处理时若温度过高,会使丁基胶塞表面发粘,变脆,易落屑。而清洗次数太多,清洗过程过于剧烈,则易破坏丁基胶塞表面分子结构,产生较多胶丝、胶屑。④ 硫化时应选择优异的硫化条件,使其处于最佳硫化状态,从而保证丁基胶塞的“阻隔”效果好,减少内在迁移物和硫化残余单体,以免污染药物。⑤尽量选择低含量低聚物的卤化丁基橡胶可改善相容性。有资料表明,热塑性弹性体和EXPPROTM 将在耐抽提性方面优越于现有卤化丁基橡胶。⑥ 选择适宜的涂膜胶塞。涂膜胶塞通过特殊喷涂工艺在丁基胶塞与药物接触面附着一层结合力极强的惰性薄膜材料(如氟化膜、聚对二甲苯膜),利用惰性薄膜的阻隔效果来减少丁基胶塞基体内成分的迁移,从而改善相容性。但膜材质和喷涂工艺不同,也会对药物相容性有不同影响。

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